就在10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖揭晓获奖名单。威廉·凯林（ William G. Kaelin, Jr.）教授、彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe）教授、以及格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）教授因为在细胞感知和适应氧气变化机制中的发现研究摘得殊荣。

评审员讲解其医学背景原理，揭示人体供氧变化的奥秘

此前我们发表过一篇相关文章（2019诺贝尔生理学或医学奖：揭秘细胞氧感知）对该奖项研究进行了专业的介绍，不知道大家是否看懂了呢？没看懂没关系，在本篇文章中，我们将带大家一起来看看它在临床治疗中有哪些可以应用的方面。那么在探究它到底能干什么之前，让我们先来以更直观的方式吧回顾一下它到底是什么吧。

先来了解“氧感知通路”

概括来说，这一研究发现了能够调理基因活性以应对不同氧气浓度改变的分子机制。在这其中，有三大相关的重要因素需要了解：

氧对我们的重要性不言而喻，一切动物细胞中的线粒体都会运用氧气将食物转化为有用的能量。长久以来，科学家们一直都致力于研讨氧气关于机体的重要性，但对于细胞到底怎么习惯氧气水平的改变还是知之甚少。

获奖者之一的Semenza教授在培育的肝细胞中发现了一种蛋白质复合物以一种氧依赖性的方法与已判定出的 DNA 片段结合，开启某些基因的表达。他称这种复合物为缺氧诱导因子（HIF），是一个转录因子。HIF蛋白在低氧气浓度时会积累，使细胞开启应对低氧环境的系列基因表达；而在氧气浓度高的时候，HIF会发生羟基化，然后该因子被泛素蛋白酶体系统降解。如此，细胞可以通过感知氧气并对HIF的调节，实现对细胞中基因表达的控制，来应对机体氧含量的变化。经研究发现 HIF 由两种不同的 DNA 结合蛋白组成（即所谓的转录因子，现在称为 HIF-1α和 ARNT）。

据悉，在缺氧条件下，本来被敏捷降解的 HIF-1α 一般不会被持续降解。

Ratcliffe 与 Semenza 一同在探究 EPO 基因的调控，癌症研讨者 William Kaelin教授正在研讨一种遗传综合征，即 von Hippel-Lindau 病（VHL 病）。这种遗传疾病会导致遗传性 VHL 骤变的家庭罹患某些癌症的危险急剧增加。他发现在肾癌患者中抑癌基因VHL的丢失，导致肾内会长出很多血管——实际上就是由于HIF积聚造成的。而VHL基因就是负责来清除HIF蛋白的关键分子。

通过研讨结果标明，VHL 以某种方法参加了对缺氧反响的操控。

2001 年，Kaelin 和 Ratcliffe 教授在两篇同时发表的文章中表明，在正常的氧气水平下，HIF-1α 蛋白的两个特定位置会添加羟基。这种蛋白质修饰（称为脯氨酰羟化）使 VHL 能够识别并结合到 HIF-1α，从而解释了正常的氧气水平如何通过对氧敏感的酶（所谓的脯氨酰羟化酶）来控制 HIF-1α 的快速降解。 

Ratcliffe 等人的研究，进一步确定了特定的脯氨酰羟化酶，并表明 HIF-1α 的基因激活功能受氧气依赖性羟基化作用的调节。至此，三位诺贝尔奖获得者，已经阐明了氧气感应机制，并展示了其工作原理。

哪些医疗方面将会有所创新改变？

贫血患者身体中血红细胞水平不足，无法将足够的氧气运送到身体各个部位。而氧感知通路的核心部分为HIF-1蛋白，它能够激活动物细胞中多个对缺氧环境产生反应的基因，包括VEGF，促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）等等。这些基因表达的蛋白能够刺激血红细胞的生成，血管增生等生理过程，帮助机体获得更多的氧气。

在此方面，安进公司生产的重组人促红细胞生成素（EPO）已经有30年历史了；EPO也是氧感知通路的下游靶点，受到HIF-1蛋白的调控。近年，多家生物医药公司已经开发出创新疗法，通过提高HIF-1蛋白的水平来调节人体对缺氧状态的反应。因为HIF-1蛋白能够调控与解决缺氧状态相关的多个生理过程，包括血红细胞的生成和铁元素的运输等等，靶向HIF-1蛋白的调控剂有望获得比EPO更好的治疗效果。

小贴士

安进公司（Amgen），是全球著名的生物科技医药公司，有许多先进的技术和产品。除了我们所提到的这款为治疗因慢性肾衰竭所引起的贫血症而生产的EPO,安进和优时比公司联合开发的Evenity(romosozumab-aqqg)获得FDA批准上市,治疗具有高骨折风险的绝经后妇女的骨质疏松症,这款新药靶向骨硬化蛋白(sclerostin)，是一款同时具有提高骨形成和降低骨吸收双重作用的构建骨质疗法。

另一方面，由于HIF诱导的低氧的通路活化，对肿瘤的生长很重要。科学家了解该过程后，就可以针对性地开发药物。事实上，现在临床上不少药物就是针对抗血管生成的：贝伐单抗、小分子激酶抑制剂等等。因此三位诺奖得主的研究对目前肿瘤的临床治疗提供了很重要的理论基础。

我们可以通过抑制“缺氧诱导因子”作用，对癌症进行治疗。因为癌细胞的疯狂生长，对氧气的需求比普通组织更高，所以在癌组织内部，“缺氧诱导因子”被更多激活，而抑制这些因子，可以很精准地对癌组织进行“断氧”。

由于HIF-1调控的基因与肿瘤的代谢，增殖、生存和转移，以及肿瘤血管增生息息相关。因此，抑制HIF-1蛋白和其相关蛋白（HIF-2α）的功能也成了抗癌药物研发的重要方向之一。

目前，特异性靶向HIF信号通路的抗癌疗法包括Peleton公司开发的“first-in-class”HIF-2α抑制剂PT2977，能够特异性地与HIF-2α结合，抑制HIF-2α与HIF-1β的结合，目前它在2期临床试验中用于治疗与VHL相关的晚期肾细胞癌患者。另一款靶向HIF信号通路的抗癌疗法是罗氏公司靶向HIF-1α的反义寡核苷酸疗法RO7070179。这款反义寡核苷酸疗法目前在1b期临床试验中用于治疗肝细胞癌患者。

除了治疗贫血和癌症以外，HIF-1α稳定剂还被用于治疗炎症性肠病。学术研究表明，HIF-2α还可能成为治疗非酒精性脂肪性肝炎的新靶点。

当然，以上并非该研究可以应用和突破的全部方向，能够在众多参奖研究中脱颖而出，收割诺奖，它所具有的的影响范围绝不可小觑。“氧感知通路”极大地拓宽了我们对生理应答促进生命活动机制的认识，评奖委员会强调，今年的获奖成果为人类开发出“有望对抗贫血、癌症以及许多其他疾病的新策略铺平了道路”。正所谓几家欢喜几家愁，“氧感知通路”的影响之大，也不枉诺奖花落其家之时，众多陪跑项目与诺奖失之交臂的无奈“落寞”啊。

同时值得我们注意的是，诺贝尔生理医学奖作为“硬核科技”三大奖项之一，通常都会在生物医药领域掀起一股“诺奖概念股”的投资热潮。市场研究纷纷预测A股、港股生物医药、医疗保健板块或将再次迎来“高光时刻”。行情转变，而此类相关公司的排名也将会出现新的变化，谁又将成为新的市场明星也备受期待。当然这些只是猜测，一切还需及时反应来做出判断。

据介绍，不少中国学者曾师从三位诺奖获得者，学成归国后也带动了中国在这一领域的研究。目前国内也有很多靶向血管生成的小分子药物已进入临床试验。

成功的科学研究往往伴随着重大的技术突破和来自各界的广泛关注，但此类技术真正能够应用于临床是需要大量的时间成本和长久不懈的临床实践的，我们十分期待相关的科研人员能从“氧感知通路”不断收获，能够在疾病治疗的道路上，不断开发出更多相关技术，让这一研究能够实现其自身的诺贝尔价值，为患者提供更多的治疗选择，带来真正的福音。